Berta Henriquez,bioquímico y doctora en Ciencias Biológicas. Senescencia Celular

Senescencia celular, en busca de los mecanismos tras el envejecimiento – Universidad San Sebastián

433 Posteado por - 26 enero, 2018 - OUSS, Outreach

Berta Henríquez Cabezas, bioquímico y doctora en Ciencias Biológicas, área Biología Celular y Molecular. Investigadora y académica de la Universidad San Sebastián. Se proyecta que en el 2050 la gente mayor de 65 años corresponderá al 22% de los chilenos. Hoy la expectativa de vida bordea los 85, por lo que es indispensable investigar los problemas que afectan a este segmento de la población. Entre estos, uno de los más relevantes son los mecanismos que influyen en enfermedades que afectan al cerebro.

Luego de titularme como bioquímico, opté por seguir el área de la Biología Molecular mientras realicé mis estudios de doctorado en Ciencias Biológicas. En mi tesis pude observar los mecanismos epigenéticos, mediadores de las respuestas de los organismos a muchas señales que vienen del ambiente. Fue en este período que la Epigenética me encanto, la cual ha tenido un avance gigantesco a partir de la secuenciación del genoma humano hace 15 años.

Más del 90% de la información que contiene nuestro genoma no es codificante, es decir, no terminan en un producto proteico. Debido a esto, la expresión de nuestros genes es diversa y esto radica en que existen mecanismos “más allá del genoma” que nos determinan, lo que Conrad Waddington definió en 1942 como “epigenética”. Como el genetista Bryan Turner expresó, el ADN es como una cinta que almacena información, a la cual no se le puede sacar provecho sin un aparato de reproducción, aparato que la epigenética busca entender.

Investigadora Berta Henriquez

Siguiendo esta línea, mi postdoctorado lo realicé en regulación de la expresión génica, pero esta vez en neuronas. Estudié mecanismos epigenéticos asociados a la plasticidad neuronal en distintas etapas del desarrollo, donde determinamos la participación de modificadores epigenéticos en la expresión de la proteína postsináptica PSD-95, esencial por su comunicación entre neuronas. Esto me abrió un mundo que no conocía, momento en que decidí juntar neuronas y epigenética, pero enfocándolas a la senescencia celular.

La senescencia celular es un mecanismo que detiene la división de células que se encuentran bajo un daño, protegiendo al organismo de la proliferación celular descontrolada como ocurre en el cáncer. Al dejar de hacer el proceso de la mitosis de alguna manera las células se jubilan, sin embargo, siguen formando parte de los tejidos y a medida que avanza la edad las células “senescentes” van aumentando en los órganos y estos van perdiendo función. Por eso son factores claves durante el envejecimiento.

Se sabe que las neuronas pierden su función con la edad, proceso asociado a enfermedades como el Alzheimer y la demencia senil. Sin embargo, aún no existe información que indique como la senescencia celular, uno de los factores que participa directamente en el envejecimiento, influye en ellas.

En el envejecimiento cerebral, los cambios patológicos asociados con la inflamación crónica incluyen una disminución significativa en determinadas poblaciones neuronales del hipocampo. Estos cambios resultan en deterioro cognitivo y motor, pérdida de memoria y otros rasgos característicos de los mamíferos de edad avanzada. Se ha descrito que una de las fuentes de neuroinflamación más importante es la proliferación descontrolada de células gliales, las que son en parte responsables de la función nerviosa.

Investigadora Berta Henriquez

Sin embargo, existe evidencia de que el envejecimiento también puede ser inducido en ausencia de cualquier daño molecular, lo que indicaría que la senescencia puede ser causa de este proceso. Aún con estos datos, existe la controversia sobre la senescencia en células post-mitóticas, es decir, aquellas que naturalmente dejan de dividirse para formar una población permanente y estable en el organismo, como es el caso de las neuronas.

Actualmente, en la Universidad San Sebastián queremos conocer cómo la senescencia ocurre en las neuronas de una zona del cerebro específica, el hipocampo. En el laboratorio hemos observado que existen marcadores asociados a este proceso y que existe una regulación epigenética de los genes asociados a la generación de una célula senescente. Por tal motivo, tenemos evidencia que la senescencia celular, efectivamente, ocurre en neuronas y estamos estudiando cómo esto está siendo regulado desde los genes que están involucrados.

Colaboración más allá de nuestras fronteras
El área que indagamos impone grandes desafíos. La carrera mundial por descifrar el genoma humano ya terminó y actualmente estamos en la que busca mapear nuestro cerebro. Cientos sino miles de investigadores de diferentes disciplinas han decidido emprender esta búsqueda interdisciplinaria. Esto demuestra una vez más que es la colaboración, más que la competencia, es el gran motor de la ciencia.

En esta línea, nuestro grupo ha entablado colaboraciones con diversas instituciones. Entre estas está la desarrollada con la Dra. Adriana Rojas, investigadora del Instituto de Genética Humana de la Pontificia Universidad Javeriana (Colombia). Con ella indagamos como los genes que están asociados a la senescencia celular y son guardianes de la proliferación exacerbada, se ven alterados en cáncer. Específicamente, como la regulación de la expresión de estos genes por modificadores epigenéticos se ve alterada en condiciones de daño y produce que las células se transformen en células oncogénicas, propulsoras de tumores.

Sumada a las colaboraciones, con nuestra investigación principal buscamos en el corto y mediano plazo contribuir al conocimiento de la senescencia celular. Si contamos con éxito, esperamos también en el largo plazo ayudar en el desarrollo de terapias para conducir mejor el deterioro de las funciones del organismo. Todo lo descrito siempre con un objetivo final en mente: impactar en una mejor la calidad de vida de nuestra población.

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Ficha profesional

Nombre: Berta Henríquez Cabezas
Profesión: Bioquímico
Grado académico: Doctor en Ciencias Biológicas, Área Biología Celular y Molecular.
Institución donde investiga: Universidad San Sebastián

Publicaciones en las que ha participado:

1.F. J. Bustos, E. Ampuero, N. Jury, R. Aguilar, F. Falahi, J. Toledo, J. Ahumada, Jaclyn Lata, P. Cubillos, B. Henríquez, M. V. Guerra, J. Stehberg, R. L. Neve, N. C. Inestrosa, U. Wyneken, M. Fuenzalida, S. Härtel, Miguel Sena-Esteves, L. Varela-Nallar, M.G. Rots*, M. Montecino*, and B. van Zundert*. Epigenetic editing of the Dlg4/PSD95 gene improves cognition in aged and Alzheimer’s disease mice. Brain. 2017 Dec 1;140 (12):3252-3268. doi: 10.1093/brain/awx272.

2. Rojas A, Aguilar R, Henriquez B, Lian JB, Stein JL, Stein GS, van Wijnen AJ, van Zundert B, Allende ML, Montecino M. Epigenetic Control of the Bone-master Runx2 Gene during Osteoblast-lineage Commitment by the Histone Demethylase JARID1B/KDM5B. J Biol Chem. 2015 Nov 20;290(47):28329-42. doi: 10.1074/jbc.M115.657825.

3. Bustos FJ, Varela-Nallar L, Campos M, Henriquez B, Phillips M, Opazo C, Aguayo LG, Montecino M, Constantine-Paton M, Inestrosa NC, van Zundert B. PSD95 suppresses dendritic arbor development in mature hippocampal neurons by occluding the clustering of NR2B-NMDA receptors. PLoS One. 2014 Apr 4;9(4):e94037. doi: 10.1371/journal.pone.0094037. eCollection 2014.

4. Henriquez B, Bustos FJ, Aguilar R, Becerra A, Simon F, Montecino M, van Zundert B. Ezh1 and Ezh2 differentially regulate PSD-95 gene transcription in developing hippocampal neurons. Mol Cell Neurosci. 2013 Nov;57:130-43. doi: 10.1016/j.mcn.2013.07.012.

5. Grandy R, Sepulveda H, Aguilar R, Pihan P, Henriquez B, Olate J, Montecino M. The Ric-8B gene is highly expressed in proliferating preosteoblastic cells and downregulated during osteoblast differentiation in a SWI/SNF- and C/EBPbeta-mediated manner. Mol Cell Biol. 2011 Jul;31(14):2997-3008. doi: 10.1128/MCB.05096-11.

6. Henriquez B, Hepp M, Merino P, Sepulveda H, van Wijnen AJ, Lian JB, Stein GS, Stein JL, Montecino M. C/EBPβ binds the P1 promoter of the Runx2 gene and up-regulates Runx2 transcription in osteoblastic cells. J Cell Physiol. 2011 Nov;226(11):3043-52. doi: 10.1002/jcp.22652.

7. Marcellini S, Bruna C, Henríquez JP, Albistur M, Reyes AE, Barriga EH, Henríquez B, Montecino M. Evolution of the interaction between Runx2 and VDR, two transcription factors involved in osteoblastogenesis. BMC Evol Biol. 2010 Mar 17;10:78. doi: 10.1186/1471-2148-10-78.

8. Arriagada G, Henriquez B, Moena D, Merino P, Ruiz-Tagle C, Lian JB, Stein GS, Stein JL, Montecino M. Recruitment and subnuclear distribution of the regulatory machinery during 1alpha,25-dihydroxy vitamin D3-mediated transcriptional upregulation in osteoblasts. J Steroid Biochem Mol Biol. 2010 Jul;121(1-2):156-8. doi: 10.1016/j.jsbmb.2010.02.013.

9. Cruzat F, Henriquez B, Villagra A, Hepp M, Lian JB, van Wijnen AJ, Stein JL, Imbalzano AN, Stein GS, Montecino M. SWI/SNF-independent nuclease hypersensitivity and an increased level of histone acetylation at the P1 promoter accompany active transcription of the bone master gene Runx2. Biochemistry. 2009 Aug 4;48(30):7287-95. doi: 10.1021/bi9004792.

10. Carvallo L, Henríquez B, Paredes R, Olate J, Onate S, van Wijnen AJ, Lian JB, Stein GS, Stein JL, Montecino M. 1alpha,25-dihydroxy vitamin D3-enhanced expression of the osteocalcin gene involves increased promoter occupancy of basal transcription regulators and gradual recruitment of the 1alpha,25-dihydroxy vitamin D3 receptor-SRC-1 coactivator complex. J Cell Physiol. 2008 Mar;214(3):740-9.

11. Carvallo L, Henriquez B, Olate J, van Wijnen AJ, Lian JB, Stein GS, Onate S, Stein JL, Montecino M. The 1alpha,25-dihydroxy Vitamin D3 receptor preferentially recruits the coactivator SRC-1 during up-regulation of the osteocalcin gene. J Steroid Biochem Mol Biol. 2007 Mar;103(3-5):420-4.